1 декабря 2021 года.
Более 250 миллионов человек по всему миру получили положительный результат на SARS-CoV-2, как правило, после диагностического мазка из носа. Однако после получения положительного результата эти мазки не выбрасываются. Для таких ученых, как мы, они несут дополнительную ценную информацию о коронавирусе. Остатки материала из мазков могут помочь нам раскрыть скрытые аспекты пандемии COVID-19.
Используя так называемые филодинамические методы, позволяющие проследить путь патогена по изменениям в его генах, исследователи могут точно определить такие факторы, как место и время начала вспышек, количество невыявленных инфекций и общие пути передачи. Филодинамика также может помочь в понимании и отслеживании распространения новых вариантов патогенов, таких как недавно обнаруженный омикронный вариант SARS-CoV-2.
Что находится в мазке?
Патогены, как и люди, имеют геном. Это РНК или ДНК, содержащая генетический код организма — его жизненные инструкции и информацию, необходимую для воспроизводства.
В настоящее время геном патогена можно определить относительно быстро и дешево. В Швейцарии консорциум правительственных и академических ученых, в который мы входим, уже извлек последовательности вирусных геномов из почти 80 000 положительных мазков на SARS-CoV-2.
Сопоставив генетические последовательности, полученные от разных пациентов, ученые могут увидеть, какие позиции в последовательности отличаются. Эти различия представляют собой мутации — небольшие ошибки, вносимые в геном при копировании патогена. Мы можем использовать эти мутационные различия в качестве подсказок для восстановления цепочек передачи инфекции и изучения динамики эпидемий на этом пути.
Филодинамика: Собираем воедино генетические подсказки
Филодинамические методы позволяют описать, как мутационные различия связаны с динамикой эпидемий. Эти подходы позволяют исследователям перейти от исходных данных о том, где в вирусном или бактериальном геноме произошли мутации, к пониманию всех последствий. Это может показаться сложным, но на самом деле довольно легко дать интуитивное представление о том, как это работает.
Мутации в геноме патогена передаются от человека к человеку по цепочке передачи. Многие патогены приобретают множество мутаций в течение эпидемии. Ученые могут обобщить эти мутационные сходства и различия, используя, по сути, родословную патогена. Биологи называют его филогенетическим деревом. Каждая точка ветвления представляет собой событие передачи, когда патоген переходит от одного человека к другому.
Длина ветвей пропорциональна количеству различий между секвенированными образцами. Короткие ветви означают малое время между точками ветвления — быструю передачу от человека к человеку. Изучение длины ветвей на этом дереве может рассказать нам о распространении патогена в прошлом — возможно, еще до того, как мы узнали о приближении эпидемии.
Математические модели динамики развития заболеваний
Модели в целом являются упрощением реальности. Они пытаются описать основные процессы реальной жизни с помощью математических уравнений. В филодинамике эти уравнения описывают связь между эпидемическими процессами и филогенетическим деревом.
Возьмем, к примеру, туберкулез. Это самая смертоносная бактериальная инфекция в мире, которая становится еще более опасной из-за широкой эволюции устойчивости к антибиотикам. Если вы заразились устойчивой к антибиотикам версией туберкулезной бактерии, лечение может занять годы.
Чтобы предсказать будущее бремя устойчивого туберкулеза, мы хотим оценить, как быстро он распространяется.
Для этого нам нужна модель, отражающая два важных процесса. Во-первых, это течение инфекции, а во-вторых, развитие устойчивости к антибиотикам. В реальной жизни инфицированные люди могут заражать других, получать лечение и, в конце концов, либо вылечиться, либо, в худшем случае, умереть от инфекции. Кроме того, патоген может выработать устойчивость.
Мы можем перевести эти эпидемиологические процессы в математическую модель с двумя группами пациентов — одной группой, зараженной обычным туберкулезом, и другой — устойчивым к антибиотикам туберкулезом. Важные процессы — передача инфекции, выздоровление и смерть — могут происходить с разной скоростью для каждой группы. Наконец, пациенты, у которых развивается устойчивость к антибиотикам, переходят из первой группы во вторую.
Эта модель не учитывает некоторые аспекты вспышек туберкулеза, такие как бессимптомные инфекции или рецидивы после лечения. Тем не менее, если применить ее к набору геномов туберкулеза, эта модель помогает оценить, насколько быстро распространяется устойчивый туберкулез.
Улавливая скрытые аспекты эпидемий
Уникальные филодинамические подходы могут помочь исследователям ответить на вопросы в ситуациях, когда диагностированные случаи не дают полной картины. Например, как насчет количества невыявленных случаев или источника новой эпидемии?
Хорошим примером такого рода геномных исследований является наша недавняя работа по изучению высокопатогенного птичьего гриппа (HPAI) H5N8 в Европе. Эта эпидемия распространилась на птицефабриках и среди диких птиц в 30 европейских странах в 2016 году. В итоге десятки миллионов птиц были выбракованы, что нанесло огромный ущерб птицеводческой отрасли.
Но что стало реальным фактором распространения вируса — птицефабрики или дикие птицы? Очевидно, что мы не можем спросить об этом самих птиц. Ответ на этот вопрос нам помогло получить филодинамическое моделирование на основе геномов H5N8, взятых с птицефабрик и от диких птиц. Оказалось, что в одних странах патоген распространялся в основном от фермы к ферме, а в других — от диких птиц к фермам.
В случае с HPAI H5N8 мы помогли органам здравоохранения сосредоточить усилия по борьбе с ним. В одних странах это означало ограничение передачи вируса между птицефабриками, в других — ограничение контактов между домашними и дикими птицами.
Совсем недавно филодинамический анализ помог оценить влияние стратегий борьбы с SARS-CoV-2, включая первые закрытия границ и строгие ранние блокировки. Большим преимуществом филодинамического моделирования является то, что оно позволяет учесть невыявленные случаи. Модели могут даже описывать ранние стадии вспышки в отсутствие образцов за этот период времени.
Филодинамические модели интенсивно развиваются, постоянно расширяя область применения и увеличивая объемы данных. Однако все еще существуют проблемы, связанные с распространением усилий по секвенированию генома на недостаточно изученные виды и регионы и обеспечением быстрого обмена данными с общественностью. В конечном итоге эти данные и модели помогут всем получить новое представление об эпидемиях и способах борьбы с ними.
Авторы: Клэр Гинат (Claire Guinat), постдокторант кафедры вычислительной эволюции Швейцарского федерального технологического института в Цюрихе, Эттель Виндельс (Etthel Windels), постдокторант кафедры вычислительной эволюции Швейцарского федерального технологического института в Цюрихе, и Сара Надо (Sarah Nadeau), аспирант кафедры вычислительной эволюции Швейцарского федерального технологического института в Цюрихе.
